Projet scientifique

Ciblage moléculaire et cellulaire pour le traitement des cancers (Pierre Formstecher)

Un grand nombre d’agents anticancéreux utilisés en clinique sont des petites molécules provoquant des lésions de l’ADN, soit directement par coupure (bléomycine) ou alkylation (alkylants divers, cisplatine), soit indirectement via l’inhibition d’enzymes modifiant sa topologie, comme les topoisomérases (dérivés de la campthotécine, anthracyclines). La recherche de nouveaux composés naturels ou synthétiques agissant sur l’ADN reste très active. Ces molécules agissent en causant des lésions de l’ADN qui, si elles ne sont pas réparées, induisent la mort des cellules tumorales par apoptose. Malheureusement, dans de très nombreux cas, les tumeurs manifestent une résistance à ces molécules, soit initiale, soit d’apparition secondaire au cours du traitement. Cette résistance peut être due non seulement à une anomalie en amont de la cible (métabolisme, distribution cellulaire, efflux) ou à des modifications de la cible elle-même (amplification des gènes des cibles enzymatiques ou altération des protéines cibles), mais aussi de plus en plus clairement à des différences de réponse cellulaire en aval de la cible (réparation des lésions de l’ADN et induction de l’apoptose). De plus, des données récentes confortent l’hypothèse selon laquelle les tumeurs seraient hétérogènes et contiendraient des « cellules souches tumorales », peu nombreuses, mais particulièrement résistantes au traitement et responsables de la récidive.

Notre équipe développe une approche intégrée du mécanisme d’action moléculaire et cellulaire des anticancéreux ciblant l’ADN. Le travail, focalisé sur des classes particulières de molécules (agents alkylants, inhibiteurs de topoisomérases) englobe :

I – la caractérisation moléculaire de la cible primaire des dérivés étudiés

L’équipe dispose de toute l’expertise nécessaire pour la caractérisation moléculaire des interactions ligand-ADN (méthodes électrophorétiques, spectrométrie de masse et de fluorescence, résonance plasmonique de surface). Un intérêt particulier est porté actuellement à de nouveaux agents alkylants du petit sillon de l’ADN (dérivés de l’acronycine et de l’ecteinascidine) et à de nouveaux inhibiteurs de topoisomérases, comme la lamellarine D et ses dérivés.

II – la détermination des réponses cellulaires activées par ces molécules :

• modalités de la transduction du signal apoptogène depuis la lésion de l’ADN jusqu’à la mitochondrie

L’équipe a une grande expérience de l’étude de l’apoptose et notamment de l’implication de la mitochondrie dans son déroulement. Si les voies de propagation du signal apoptotique de la mitochondrie au noyau, au cours de la phase classique de l’exécution du programme apoptotique, sont bien connues, il n’en va pas de même des voies de signalisation qui conduisent d’une lésion de l’ADN à la mise en jeu de la mitochondrie, qui joue un rôle essentiel dans le déclenchement de l’apoptose des cellules tumorales.

D’autre part, et de manière tout à fait intéressante, l’équipe a montré que certains agents anticancéreux pouvaient agir directement sur la mitochondrie avec un mécanisme d’action encore mal compris.

• modalités du déroulement de l’apoptose

L’équipe s’intéresse aux bases moléculaires de la résistance à l’apoptose induite par les agents anticancéreux et recherche d’éventuelles anomalies des voies de l’apoptose acquises par les cellules tumorales. Le travail est mené sur des modèles cellulaires en lignée continue de tumeurs sensibles ou résistantes aux anticancéreux. Les étapes clés impliquées dans la sensibilité/résistance aux molécules testées sont déterminées.

III – la recherche d’une éventuelle hétérogénéité des cibles cellulaires et de l’existence de « cellules souches tumorales »

Au-delà du ciblage moléculaire et du ciblage de la réponse apoptotique, il convient de s’assurer que la cible cellulaire est la bonne. La récente mise en évidence de « cellules souches tumorales » dans un nombre croissant de cancers humains suggère que ces cellules sont celles que le traitement doit éradiquer pour obtenir la guérison. L’équipe a commencé à caractériser de telles cellules souches dans des tumeurs humaines (tumeurs épithéliales de la peau, glioblastomes). Leur sensibilité/résistance aux anticancéreux sera étudiée.

La complémentarité d’expertise des membres de l’équipe dans les domaines du mécanisme d’action des anticancéreux ciblant l’ADN, de la réparation de l’ADN, de l’apoptose, de la différenciation cellulaire et des cellules souches devrait conduire à un puissant effet de synergie. Cette équipe pluridisciplinaire est en effet à même de poser des questions pertinentes de manière transversale grâce à la maîtrise de très nombreux concepts théoriques et de techniques expérimentales allant de la physicochimie à la biologie cellulaire et à l’expérimentation animale et clinique. Elle devrait donc être capable tout à la fois d’explorer toutes les facettes du mécanisme d’action des molécules étudiées, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de proposer et valider des approches véritablement innovantes. Les compétences de ses membres ont déjà conduit à de nombreuses collaborations avec les industriels du médicament et à des applications en clinique humaine, qui devraient se développer encore.

L’équipe développe une collaboration forte au sein du Centre avec l’équipe de Vincent Prévot sur le thème des cellules souches tumorales dans les tumeurs épithéliales et gliales et du rôle de la voie des récepteurs de l’EGF.