Projet scientifique


 

L’éradication de la dernière cellule tumorale est l’objectif ultime de la recherche en cancérologie. Comprendre les mécanismes permettant la persistance à long-terme de ces cellules tumorales résiduelles pourrait aider à éviter les rechutes. Pour explorer ces phénomènes de persistance au cours des leucémies humaines, nous avons élaboré une stratégie de recherche atour de deux axes: le premier axe vise à découvrir, via des modèles expérimentaux, les facteurs qui gouvernent la dormance tumorale au cours des leucémies; le deuxième axe est dédié à la découverte et à l’évaluation de nouveaux marqueurs génomiques pronostiques de l’évolution des leucémies. L’équipe 3 développe pour ces projets des technologies de séquençage à haut débit (NGS), de pharmacogénomique, et de nouvelles drogues ciblant les cellules tumorales dormantes.

 

Thèmes et principaux résultats

 

A) Génomique des hémopathies myéloïdes (Responsable du projet Claude Preudhomme)

1- Marqueurs pronostiques

La caractérisation de marqueurs prédictifs de résistance aux traitements et de rechute des hémopathies malignes a pour but d’assurer leur transfert rapide et facile en routine clinique. Pour atteindre cet objectif, nous avons noué des liens très forts avec les groupes coopérateurs d’essais cliniques d’hémopathies malignes (ex. ALFA http://www.alfa-leukemia.fr/ ). L’établissement de collections d’échantillons de blastes provenant de nombreux essais cliniques multicentriques est assuré par notre équipe (Pr. Claude Preudhomme) au sein de la tumorothèque du CHU de Lille. Ceci nous offre de puissants outils pour explorer et valider ces nouveaux marqueurs génomiques. Nous développons maintenant ce projet via les technologies de NGS au travers d’une intense collaboration avec la plateforme de génomique fonctionnelle de l’Université. Les membres de l’équipe 3 développent ces projets de génomique à la fois dans l’équipe et sur cette plateforme en collaboration avec les ingénieurs de bioinformatique.

Quelques exemples de marqueurs génomiques transférés en routine clinique:

- Evaluation de la maladie résiduelle BCR-ABL dans l’essai SPIRIT imatinib plus interféron (Preudhomme et al, N Engl J Med 2010;363:2511-2521).

- – IDH1 and IDH2; TET2; RUNX1; DNMT3a; WT1; MyD88 (cf. liste des principales publications)

 

2- Pharmacogénomique des leucémies aigues (Responsable du projet Meyling Cheok)

 

En 2008, Meyling Cheok, après 9 ans au St Jude Children’s Research Hospital à Memphis, à rejoint notre équipe. Meyling Cheok a développé pendant cette période une stratégie de pharmacogénomique à haut débit des leucémies aigues lymphoblastiques (LAL). Les profils d’expression géniques peuvent identifier des gènes dont le niveau d’expression est corrélé à la réponse aux cytotoxiques. Cette méthodologie a conduit à l’identification de plusieurs mécanismes de résistance aux drogues des LAL (Cheok et al, Nature Review Cancer 2006). Meyling Cheok a commencé à transférer son expertise aux champs des LAM, la résistance aux dogues apparaissant comme un mécanisme essentiel de persistance de la maladie résiduelle. Un projet analysant les blastes de LAM provenant de patients inclus dans les protocoles du groupe ALFA a été initié.

 

B) Persistance leucémique et dormance tumorale (Responsable de projet Bruno Quesnel)

Le phénomène de persistance à long-terme de cellules tumorales qui ne croissent pas est appelé dormance tumorale. Peu de modèles expérimentaux de dormance tumorale sont disponibles, et les cellules tumorales dormantes humaines sont très difficile à isoler, rendant les progrès dans le domaine relativement lents. Afin de comprendre les mécanismes gouvernant la dormance tumorale au cours des leucémies aigues myéloblastiques (LAM), nous avons élaboré plusieurs modèles expérimentaux de dormance leucémique. Les souris après un an de rémission complète présentent un nombre total très limité de cellules tumorales dormantes, de l’ordre d’une centaine à un millier au maximum. Quand elles sont injectées à un hôte naïf, elles induisent une LAM. Le fait que la population de cellules dormantes reste stable chez l’hôte immun indique que ces cellules doivent résister à leur élimination par le système immunitaire. Nous avons démontré qu’avec le temps, les cellules dormantes deviennent résistantes aux lymphocytes T cytototoxiques. Nous avons découvert plusieurs mécanismes d’immunoévasion impliqués (PD-L1, CCL2) et de résistance à la mort cellulaire (GILZ, SOCS1). Nous nous focalisons maintenant sur une stratégie de séquençage génome entier des cellules tumorales dormantes afin de déterminer l’évolution clonale au cours de la période de maladie résiduelle.

Nous avons par ailleurs entamé des collaborations avec d’autres équipes afin d’étendre le projet aux tumeurs solides comme le mélanome malin (équipe 4. R. Polakowska). Nous avons aussi récemment débuté un projet commun avec des équipes de drug design et de chimie pharmaceutique pour mettre au point de nouvelles drogues ciblant les cellules dormantes. Un projet commun d’étude de la dormance tumorale chez les grands animaux (chiens) avec la clinique d’oncologie vétérinaire ONCOVET http://www.oncovet-clinical-research.com/ est aussi entamé. Ces différents projets sont constitutifs du SIRIC OncoLille.