Projet scientifique


 

L’équipe 6 a rejoint le centre INSERM en 2010 dans le but de mieux comprendre de la maladie de Parkinson (MP) dès ses stades précoces par plusieurs approches complémentaires :

Tout d’abord, l’équipe a développé une approche descriptive partant d’informations collectées chez les patients pour étudier les symptômes cliniques, les facteurs protecteurs ou délétères de la MP. Elle a ainsi mis en place plusieurs cohortes de patients sporadiques et familiaux parkinsoniens, d’autres maladies apparentés et de témoins. Elle a montré par exemple l’effet bénéfique des œstrogènes et des traitements diminuant les lipides qui sont associés à un retard d’apparition de la maladie. Ces résultats ont été confirmés en utilisant un analogue expérimental de MP (Kreisler et al., 2010).

Dans un deuxième temps, pour comprendre les mécanismes initiaux impliqués dans la MP, l’équipe s’intéresse aux formes familiales de transmissions autosomiques dominantes. Elle a mis en évidence le rôle majeur de certains gènes dont SNCA codant l’a-synucléine. Cette protéine s’agrège dans les corps de Lewy, une caractéristique neuropathologique de la MP. L’équipe a montré que la seule surexpression de ce gène conduit à la maladie dans des cas rares de MP dans lesquelles deux copies du gène existent probablement à la suite d’un mécanisme de recombinaison homologue non allélique entre des séquences de type Line-1 que l’équipe a caractérisé aux sites de cassures (Chartier-Harlin et al., 2004, Mutez et al., 2010). Ces données ont orienté les recherches vers l’identification d’une susceptibilité liée à l’expression de ce gène ou sa traduction. L’équipe a aussi participé à des travaux collaboratifs qui ont permis par exemple de démontrer que le gène LRRK2 des formes familiales et sporadiques présente un très grand nombre de variants conférant une susceptibilité à la MP (Ross et al., 2011). Ces données soulignent que les gènes des formes familiales peuvent aussi conférer une susceptibilité aux autres formes sporadiques de la maladie. Dernièrement, l’équipe a identifié une mutation c.3614G>A (p.Arg1205His) du gène EIF4G1 (eukaryotic translation initiation factor 4-gamma 1) ségrégeant avec la maladie dans une forme familiale de MP (Chartier-Harlin et al., 2011). Cette protéine fait partie d’un complexe d’initiation de la traduction des ARN. Les études fonctionnelles en cours indiquent que cette mutation compromet sa liaison à eIF3e et rend les cellules mutantes plus vulnérables au stress oxydant. Ces premières données suggèrent l’implication de mutation d’EIF4G1 dans le développement de formes héréditaires d’un syndrome parkinsonien.

Dans un troisième temps, l’équipe réalise des études transcriptomiques dans le but d’établir une vue d’ensemble des voies dérégulées au cours de la MP. Elle a tout d’abord testé cette approche à partir de prélèvements sanguins de témoins et de patients porteurs de la mutation G2019S de LRRK2 (Mutez et al., 2011). Elle a ainsi démontré que les cellules mononuclées sanguines périphériques de patients constituent un modèle d’étude intéressant avec une majorité de voies de signalisations dérégulées identiques à celles observées dans une lignée de neuroblastomes invalidées pour LRRK2. De plus, une analyse en composante principale montre que le profil transcriptomique est partagé entre sujets asymptomatiques porteurs de la mutation et ceux ayant déclarés la maladie. Cette étude montre aussi que la MP ne touche pas uniquement le système nerveux, puisqu’elle entraîne des perturbations systémiques.

En parallèle, l’équipe a développé des modèles expérimentaux d’expositions à de faibles doses du pesticide roténone, un puissant inhibiteur du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Elle a montré un effet synergique de l’effet de plusieurs facteurs tels que la réalisation d’un stress gestationnel combiné à l’exposition de la descendance à de faibles doses de ce pesticide. De plus, l’équipe étudie aussi le modèle développé par Pan-Montojo et al., 2012 dans lequel l’administration intra-gastrique de cette molécule à de faibles doses cumulatives provoque des dépôts d’α-synucléine dans les neurones du système nerveux entérique qui se retrouvent ensuite dans le mésencéphale après une exposition plus longue selon un schéma similaire à celui décrit chez l’homme par Braak et al., 2003. L’ensemble des travaux de transcriptome réalisés sur différents tissus de ces modèles et à partir des cellules sanguines humaines à différents stades dévolution de la MP montre un dérèglement commun des voies de survie cellulaire PI3K/AKT/mTOR et un rôle des processus immunitaires. Plus précisément, ces études mettent en lumière un dysfonctionnement précoce de la signalisation eIF2 et des voies d’entocytose-lysosome rappelant certains mécanismes observés dans les maladies à prions. De plus, l’équipe a identifié par plusieurs méthodes d’analyses de transcrits et de potentiels marqueurs de la MP.

 

Grâce à plusieurs collaborations nationales et internationales, le projet actuel de l’équipe est dans la continuité de ces travaux, c’est-à-dire 1) poursuivre la constitution de cohortes caractérisées sur le plan phénotypique, métabolique et génotypique dès les stades précoces de la MP afin de continuer la recherche de biomarqueurs des voies de signalisations mises en évidences et les tester dans d’autres maladies apparentées ; et 2) mieux comprendre le rôle des voies de signalisation déréglées précocement dans le but de ralentir l’évolution des lésions dans des modèles expérimentaux reflétant des causes génétiques et environnementales de MP.